Тема искушения Христа, описанного в трех первых Евангелиях, увлекла Крамского еще в начале 1860-х годов, когда он учился в Академии. Именно тогда он сделал первый набросок композиции. Таким образом, работе над этим шедевром художник посвятил в общей сложности около десяти лет своей жизни. 1867 годом датируется первый вариант картины, оказавшийся неудачным. Ошибочным, как понял автор, был сам выбор вертикального формата, лишивший произведение «широкого дыхания» — или, по-другому, точного «контекста». Таким контекстом в последней версии явилась бескрайняя «каменная» пустыня за спиной Христа, подчеркнувшая своей мертвенностью глубину внутренних постижений героя полотна. Надо думать, найти верное решение помогла Крамскому заграничная поездка 1869 года, предпринятая специально для того, чтобы «вживую» увидеть то, как интерпретировали эту тему старые мастера.
В картине Крамского пустыня производит впечатление холодного ледянящего пространства, в котором нет и не может быть жизни. Могучая вертикаль словно окаменевшей от дум фигуры Христа противостоит бесконечной шири пустыни. В его лице, особенно во взгляде, полном напряженной мысли, читается некая отрешенность, отсутствие реальности здешнего мира. Он изображен спиной к розовеющему горизонту, он может только угадывать восход. Утро возрождения наступило, но солнце еще не встало... Подобно тому, как посреди холода и мрака пустыни рождается свет, так внутри изображенного человека рождается воля к преодолению мрака и хаоса окружающей жизни. В картине нет места ясным и радостным тонам, как но места наивной светлой вере. Его вера обретается в мучительном борении духа, в противостоянии миру и самому себе. Эстетика картины находится в границах эпохи. Созданный Крамским образ не божественен и не сверхестествен. Имея земной облик, Христос воплощает идею невидимого мира, являя вместе с тем образ Божий. Крамской ищет изображение по отношению к собственному мыслимому образу, а не по отношению к абсолюту и тем более не к социальному или физическому типу. Он и не претендует на универсальность обретенного им в живописи идеала. В этом случае «правда лица» зависит не от эстетического канона, а от подлинности веры художника. А на вопросы зрителей: «Это не Христос, почему вы знаете, что он был такой? — я позволял себе дерзко отвечать, но ведь и настоящего, живого Христа не узнали», — писал Крамской.
В начале 1873 года Крамской, узнав, что Совет Академии художеств решил присудить ему звание профессора за картину «Христос в пустыне», пишет письмо в Совет об отказе от звания, оставаясь верным юношеской идее независимости от Академии. Звание профессора Крамскому не было присуждено. Крамской получил несколько предложений продать картину. П.М. Третьяков стал первым, кому художник назвал свою цену — 6000 рублей. Третьяков сразу же приехал и приобрел ее не торгуясь. По собственному признанию Третьякова, это была одна из самых любимых его картин.